A személyre szabott daganatterápiák hatékonyságát növelheti a HCEMM és a HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont munkatársainak legújabb felfedezése. A kutatás szerint nemcsak a daganatokban felhalmozódó mutációk mennyisége számít, hanem legalább ilyen fontos azok minősége is – tájékoztatta a Magyar Kutatási Hálózathoz (HUN-REN) tartozó intézet kedden az MTI-t.
Az immunterápiák forradalmasították a daganatos betegségek kezelését, ugyanakkor régóta fennáll egy alapvető kérdés: miért reagálnak egyes betegek kiválóan ezekre a kezelésekre, míg mások alig vagy egyáltalán nem?
A Molecular Systems Biology című rangos tudományos folyóiratban megjelent tanulmány több mint 9300 daganatos minta átfogó elemzésén alapul. Az eredmények szerint a különböző genetikai mutációs folyamatok hatása nem végtelenül sokféle: a fehérjék szintjén megjelenő változások mindössze öt jellegzetes aminosav-csere mintázatba (amino acid substitution signatures, AAS) sorolhatók.
NEM CSAK A MUTÁCIÓK SZÁMA, HANEM A MINŐSÉGE IS SZÁMÍT
Juhász Szilvia, a HCEMM Rák Mikrobiom Kutatócsoportjának vezetője, a tanulmány egyik vezető szerzője szerint ez azt jelenti, hogy nem pusztán az számít, hány mutáció található egy daganatban, hanem az is, milyen típusú fehérjeváltozásokat hoznak létre ezek a mutációk, és mennyire válhatnak felismerhetővé az immunrendszer számára.
Az immunrendszer a daganatsejteket elsősorban az általuk termelt, megváltozott fehérjetöredékek – úgynevezett neopeptidek – alapján azonosítja. Ezeket a sejt felszínén az úgynevezett HLA-molekulák mutatják be az immunsejteknek. A kutatás egyik legfontosabb megállapítása, hogy az öt azonosított aminosav-csere mintázat nagyon eltérő mértékben vezet immunreakciót kiváltó neopeptidek kialakulásához.
AMIKOR A DAGANAT „LÁTHATATLANNÁ” VÁLIK
Különösen az úgynevezett AAS4 mintázat bizonyult problémásnak. Az ilyen mutációk által létrejövő fehérjeváltozások rosszul kötődnek bizonyos, „őrszemként” működő molekulákhoz, így a daganat gyakorlatilag „láthatatlanná” válhat az immunrendszer számára. Ezekben az esetekben gyakran alakul ki úgynevezett immunológiailag hideg daganatmikrokörnyezet, amely rosszul reagál az immunterápiára – még akkor is, ha a mutációk száma egyébként magas.
EGYETLEN SZÁM NEM ÍRJA LE A DAGANATOK VISELKEDÉSÉT
Papp Benjamin, a HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont Rendszerimmunológiai Kutatócsoportjának munkatársa, a tanulmány másik első szerzője hangsúlyozta: a daganatok immunológiai viselkedését nem lehet egyetlen mutatóval, például a mutációs terheléssel jellemezni. Elengedhetetlen figyelembe venni a fehérjék szintjén megjelenő minőségi változásokat is.
AZ EGYÉNI GENETIKAI KÜLÖNBSÉGEK SZEREPE
A kutatás arra is rávilágított, hogy az immunrendszerben meglévő egyéni genetikai különbségek kulcsszerepet játszanak. A szerzők kimutatták: bizonyos „őrszem” molekulák – például az Európában gyakori HLA-B*07:02 – képesek lehetnek részben ellensúlyozni az alacsony immunogenitású mutációs mintázatok hatását. Ennek következtében ugyanaz a daganat genetikai szempontból „jobban láthatóvá” válhat az immunrendszer számára egyik betegnél, mint a másiknál.
Manczinger Máté, a HUN-REN SZBK Rendszerimmunológiai Kutatócsoportjának vezetője szerint ez az eredmény megerősíti azt a szemléletet, hogy az immunterápiák valódi személyre szabása csak akkor valósulhat meg, ha a daganat genetikai jellemzőit és a beteg genetikai hátterét együtt vizsgálják.
SZOROS EGYÜTTMŰKÖDÉS ÉS INTERDISZCIPLINÁRIS MEGKÖZELÍTÉS
A tanulmány a HUN-REN SZBK Rendszerimmunológiai Kutatócsoportja, a HCEMM Rák Mikrobiom Kutatócsoportja, valamint a Pál Csaba vezette Evolúciós Rendszerbiológiai Kutatócsoport szoros együttműködésében készült. Az interdiszciplináris megközelítés – amely ötvözte a bioinformatikai elemzést, az immunológiai értelmezést és az evolúciós szemléletet – kulcsfontosságú volt az eredmények megszületésében.
